La conjura de los necios trata sobre las desventuras de Ignatius J. Reilly, un hombre muy gordo de treinta años que vive en Nueva Orleans con su madre. Ignatius es un personaje excéntrico que se considera anacrónico: vive en el siglo XX pero valora las ideas del medioevo. Por lo tanto, desprecia la sociedad de consumo y cualquier comodidad material.
La novela comienza cuando el patrullero Mancuso intenta arrestar a Ignatius por considerarlo sospechoso. Ignatius evita ser detenido incriminando a un viejo llamado Robichaux. Huye de la escena con su madre e ingresan al bar Noche de Alegría, donde conocen a Darlene, una empleada del bar, y luego a Lana Lee, la dueña.
Simultáneamente, en la comisaría, Claude Robichaux es liberado. A su lado se encuentra un joven negro llamado Burma Jones, que ha sido acusado falsamente de robar anacardos.
Tras salir del bar, la señora Reilly maneja por una calle mojada, pierde el control del auto y choca contra un edificio. Como resultado de este accidente, deberá pagar miles de dólares, y le pide a Ignatius que consiga un trabajo para enfrentar la deuda.
Ignatius empieza a trabajar en Levy Pants. Allí conoce a la señorita Trixie, una vieja asistente que solo quiere jubilarse, y al señor González, el jefe administrativo. Según Ignatius, la empresa debe ser más autoritaria con sus distribuidores. Con este fin, escribe sin permiso una carta en nombre del señor Levy a un distribuidor de Levy Pants, el señor Abelman. La carta es irrespetuosa, violenta y amenazante.
Ignatius escribe un diario que titula “diario del chico trabajador” donde relata sus días en el trabajo y diseña un plan para hacer una revolución en la empresa. Planea liderar un movimiento social en la fábrica para poner celosa a su ex-novia, Myrna Minkoff, con quien mantiene una correspondencia regular.
Ignatius convence a los trabajadores de la fábrica para que participen en una manifestación contra el señor González, exigiendo salarios más altos. Sin embargo, el movimiento se desmorona rápidamente e Ignatius termina desempleado. Sin embargo, pronto consigue un empleo como vendedor de bocadillos de salchichas para Paraíso Vendedores, Incorporated, un trabajo que su madre encuentra humillante. Ignatius genera pocas ganancias: pasa más tiempo comiendo que vendiendo los productos. En un intento por generar más ingresos, el empleador de Ignatius, el señor Clyde, lo envía al Barrio Francés disfrazado de pirata. Un día, trabajando allí, Ignatius se encuentra con Dorian Greene, un homosexual extravagante que organiza fiestas. Al hablar con Dorian, Ignatius desarrolla un nuevo plan de activismo social: quiere formar un partido político con homosexuales y organiza, con Dorian, un mitin de inicio.
Más tarde, Ignatius se encuentra con George, un adolescente de pelo grasoso. Lana Lee dirige un negocio de fotos pornográficas y George es quien vende sus productos. Este le ofrece a Ignatius un par de dólares a cambio de guardar los paquetes con las fotos en su carrito. Ignatius está de acuerdo, pero luego agarra uno de los paquetes y lo abre. Así encuentra una foto de una mujer desnuda en un escritorio junto a un globo terráqueo y un libro, La consolación por la filosofía, de Boecio, su libro favorito. Aunque la modelo es Lana Lee, Ignatius no la reconoce.
Luego se dirige a la dirección que encuentra escrita en el sobre de las fotos y llega a Noche de Alegría. Allí encuentra un cartel que anuncia un espectáculo protagonizado por Harlett O'Hara. En ese momento aparece Jones, a quien Lana ha contratado como portero por un salario muy por debajo del mínimo tras amenazarlo con denunciarlo a la policía por vagancia. Ignatius pregunta si hay en ese bar una mujer dada a la lectura, y Jones le responde que Harlett O'Hara es la mujer que busca. Como a lo largo de la novela Jones se ha quejado del abuso que sufre a manos de Lana, y sabiendo cuánto odia ella a Ignatius, ve esto como una oportunidad perfecta para el sabotaje. Le informa a Ignatius que el espectáculo de Harlett O'Hara se abrirá en unos días y lo invita a volver.
Unos días después, luego de asistir a la casa de Dorian y fracasar en la organización de un mitin político, Ignatius se dirige a Noche de Alegría para encontrar a Harlett O'Hara. Allí se entera de que la señorita O'Hara es simplemente Darlene. Luego, el pájaro de Darlene se lanza hacia su cabeza. Ignatius se levanta de un salto, derriba mesas, rompe botellas y arruina el espectáculo. Sale del bar, se desmaya y Jones lo aparta del camino de un autobús en el último segundo. En ese momento, aparece un hombre de traje de seda y le pregunta a Lana Lee si puede usar su teléfono para llamar a una ambulancia. Ella le ofrece una de sus fotos pornográficas y el hombre anuncia que es el patrullero encubierto Mancuso, y la arresta por posesión de pornografía.
Más tarde, Ignatius se despierta en el hospital y su madre se siente humillada porque hay una foto suya en la noticia principal del periódico. Como resultado del caos en Noche de Alegría, Darlene y Jones se quedan sin trabajo. Darlene, sin embargo, recibe una oferta laboral gracias a la publicidad que ha recibido.
De regreso del hospital, Ignatius y la señora Reilly se encuentran con el señor Levy esperando afuera de su casa. Abelman ha amenazado con una demanda por difamación debido a la carta que Ignatius ha escrito. Cuando el señor Levy pregunta si él es el autor de esa carta, Ignatius niega cualquier responsabilidad y culpa a la señorita Trixie, quien, dice, odia Levy Pants por la negativa de la empresa a jubilarla. Luego, el señor Levy va a ver a la señorita Trixie, la confronta con la acusación de Ignatius y ella admite que ha escrito la carta, aunque no recuerda haberlo hecho.
Unos días después, la señora Reilly decide internar a Ignatius en el Hospital de Caridad. Ignatius se da cuenta de los planes de su madre y decide escapar. En ese momento, Myrna Minkoff llega a su puerta. Ambos se suben al coche y se van, justo cuando llega una ambulancia del hospital a buscarlo.
