Ensayo sobre la ceguera comienza con un hombre que se queda ciego, espontáneamente, adentro de su auto, en plena hora pico. Está confundido y asustado, y una multitud se reúne alrededor suyo luego de que su auto quede parado, entorpeciendo el tránsito. Un hombre se ofrece a conducir el auto hasta su casa. Tras dejar al hombre allí, se queda con las llaves del coche y se lo roba. Un rato después, el ladrón de autos se queda ciego mientras intenta esconder el vehículo. El primer ciego va al consultorio de un oftalmólogo, y tanto el médico como su secretaria y el resto de los pacientes quedan eventualmente ciegos. Una ola de ceguera azota la ciudad.
La narración se enfoca entonces en el médico y su esposa. El Ministerio de Salud le informa al médico que debe desalojar su casa para ser conducido a otro lugar para hacer cuarentena. A pesar de no estar realmente ciega, su esposa decide mentir a las autoridades y unírsele. La cuarentena tiene lugar en un manicomio abandonado donde la situación se vuelve rápidamente terrible: llega más y más gente, escasean los suministros y muy pronto una improvisada banda criminal toma el control de las instalaciones, exigiendo sexo a las mujeres a cambio de comida. Finalmente, el manicomio se incendia y el grupo protagonista de ciegos, liderado por la mujer del médico, escapa a la ciudad, solo para descubrir que el mundo entero está ciego.
Entonces, el grupo debe mantenerse unido para sobrevivir. Intentan encontrar sus antiguas casas, pero muchas de sus residencias han sido ocupadas por otros. En todo caso, ya no hay señales de familiares o amigos. Finalmente, se instalan todos en la residencia del médico y deciden quedarse allí, como una familia. Al final, todos recuperan la vista tan repentinamente como la perdieron. La experiencia los deja reflexionando sobre las cosas que han aprendido sobre sí mismos y sobre la humanidad durante su ceguera.
