La novela recibió una gran acogida por parte de los lectores y de la crítica. En la mayoría de los resúmenes literarios anuales, tanto en España como en Latinoamérica, 2666 fue considerado como el mejor libro del año 2005.[22]
Poco tiempo después de su lanzamiento, escribió su amigo el escritor y periodista Rodrigo Fresán:[46]
La lectura de 2666 —partiendo desde «La primera vez que Jean-Claude Pelletier leyó a Benno von Archimboldi fue en la Navidad de 1980...» hasta cerrar, 1 119 páginas después, con «Poco después salió del parque y a la mañana siguiente se marchó a México»— es una de esas raras, exquisitas y asombrosas experiencias que muy de tanto en tanto nos ofrece la literatura. Rodrigo Fresán
Para Fresán, el éxito de la novela se puede deber a la capacidad del autor para reescribir novedosamente los temas más típicos de la novela latinoamericana del siglo XX, como son «la dictadura, el exilio, cierta épica de la derrota o el malditismo de los poetas». Para el escritor Juan Villoro, también amigo del autor, 2666 es «una de las primeras novelas que dan cuenta de la realidad global del siglo XXI», y en ese sentido se trata de una saga que se puede considerar como «novela total».[47] El crítico Juan Antonio Masoliver Ródenas considera a 2666 «su obra más importante y una de las más grandes de la literatura contemporánea en lengua castellana», una novela fragmentaria que describe una visión apocalíptica del siglo XX; un «soberbio testamento».[48] Carmen Boullosa, por su parte, calificó esta obra de «una bestialidad furiosa».[49]
El libro fue también un éxito de ventas, pese a su elevado valor, inevitable debido a su extensión. Luego que los doce mil ejemplares de la primera edición de octubre de 2004 se agotaron, se publicó una segunda edición en noviembre del mismo año, de tres mil ejemplares; luego en diciembre una de cinco mil; otra en febrero de 2005 de cuatro mil, y otra en abril de seis mil. Esto fue en ese momento un fenómeno prácticamente inédito en la obra de Bolaño, quien salvo por Los detectives salvajes solo había gozado de algunos miles de lectores.[22]
En 2008 se empezó a comercializar en los Estados Unidos, y ya antes había recibido los elogios de la presentadora de televisión Oprah Winfrey, que había tenido acceso a un ejemplar de prueba.[45] Ese mismo año el diario The New York Times la ubicó en el primer lugar de los diez libros de ficción más importantes de 2008.[50] Al concedérsele el National Book Critics Circle Award, Marcela Valdés, miembro del Círculo Nacional de Críticos Literarios estadounidenses, comparó 2666 con Moby-Dick y con Meridiano de sangre en cuanto al análisis del mal que contienen dichas obras.[51] El editor de Bolaño, Jorge Herralde, considera que la obra forma parte de un grupo de novelas inacabadas inmortales, junto a El proceso, El castillo, En busca del tiempo perdido, El hombre sin atributos o Bouvard y Pécuchet.[52]
En 2019, un jurado de 84 expertos reunidos por el diario español El País eligió 2666 como la mejor novela del siglo XXI hasta ese momento.[53]
La novela también recibió alguna crítica negativa. Camilo Marks considera que hubiera sido mejor publicar el relato en cinco volúmenes, como era el deseo del escritor. Define la novela como un «mastodonte de mil doscientas páginas», resultando muchas de ellas «superfluas, prescindibles, sobrecargadas de información innecesaria, en suma, agotadoras hasta para los fanáticos de las novelas largas».[54]
