La primera adaptación teatral de esta novela se estrenó el 29 de junio de 2007 en el Teatre Lliure de Barcelona, en el marco del Festival Grec y con la coproducción del teatro Cuyàs del Cabildo de Gran Canaria. La obra fue dirigida por Àlex Rigola, con guion adaptado por él mismo junto a Pablo Ley. La puesta en escena, de más de cinco horas de duración, fue ensayada durante solo dos meses, respetando la estructura fundamental de la novela. Fue interpretada por los actores Julio Manrique, Andreu Benito, Joan Carreras, Chantal Aimée, Alicia Pérez, Cristina Brondo, Manuel Carlos Lillo, Ferran Carvajal, Félix Pons, Alba Pujol y Víctor Pi.[65] Esta obra, presentada en ciudades como Madrid, Granada, Las Palmas, París y Santiago de Chile[66] (en el Festival Internacional Santiago a Mil 2008)[67] en 2008 obtuvo el premio Max a la mejor obra de teatro.[68]
Años más tarde, el 6 de febrero de 2016 se estrenó en el Goodman Theatre de Chicago una nueva adaptación de la novela, del director artístico Robert Falls. El guion, que mantiene la estructura de cinco partes de la novela, pero se centra en lo esencial de cada una de ellas, fue adaptado por el propio Falls, junto al dramaturgo y director Seth Bockley. Esta obra fue producida por Roy Cockrum, un actor retirado evangélico, que en julio de 2014 obtuvo un millonario premio de la lotería en Tennessee, y en octubre del mismo año se contactó con Falls para financiar el montaje.[67] Esta versión, que dura alrededor de cinco horas y media de duración, y cuenta con 15 actores que interpretan a más de ochenta personajes, recibió una excelente crítica por su estreno.[69]
En 2016, una adaptación francesa de 12 horas de 2666, dirigida por Julien Gosselin, fue presentada en teatros y festivales de Francia.[70][71]
