La historia transcurre en los años 1800 cuando Sir Charles Baskerville es encontrado muerto en un sendero en el páramo de Devonshire, el doctor Mortimer acude a Londres para buscar la ayuda de Sherlock Holmes: lee a Holmes el manuscrito acerca de la maldición de los Baskerville, supuestamente iniciada con Hugo de Baskerville, asesinado por un sabueso infernal como castigo por su maldad. Después de esto, el médico le habla de las huellas de sabueso encontradas a poca distancia del cadáver. También le hace saber que desea saber su opinión, ya que el único heredero de los Baskerville, Sir Henry, procedente de los Estados Unidos, estaba a punto de llegar a Inglaterra para aceptar la herencia (además del dinero, la mansión de los Baskerville) y el doctor Mortimer no sabía qué hacer con él, ya que temía que lo que supuestamente había sido una leyenda familiar, fuera en realidad verdad, es decir, que temía por la vida de Sir Henry. Holmes le responde que se tranquilice y que acompañará al joven heredero todo el tiempo, sin dejarlo solo, mientras se encarga de resolver el caso. Más tarde el Dr. Mortimer vuelve con Sir Henry, preocupados, porque les llegó una misteriosa carta la cual contenía palabras recortadas, a excepción de "páramo". La carta decía lo siguiente: "si usted otorga valor a su vida o a su cordura, se deberá mantener lejos del páramo".
Le dice a Holmes que tal vez la carta está hecha utilizando recortes del periódico "The Times" pertenecientes a ejemplares de días previos. Holmes estudia la carta, y observa que el remitente no ha sido capaz de encontrar la palabra "páramo" y la ha escrito a mano, lo que permitiría identificarlo por su caligrafía. La mala calidad de la pluma es un indicio de que la nota podría haber sido escrita desde un hotel, y el olor del perfume sobre esta apunta a una mujer (Holmes guarda la última pista hasta el final). Sir Henry también se queja de que le han robado una bota nueva.
Una vez que Sir Henry se hospeda, sale a pasear por la ciudad con el doctor Mortimer. Holmes y Watson los siguen de vuelta al hotel, y descubren que un hombre con una barba negra sigue a la pareja en un coche. Cuando el hombre se da cuenta de que Holmes lo está observando, huye, pero el detective puede ver el número de la matrícula. Holmes luego se detiene en la oficina de correos y manda a un joven llamado Cartwright a ir por los hoteles, sobornar a los empleados, y revisar la basura en busca de una copia del diario "The Times" de días anteriores que haya sido recortada.
Mientras van hacia el hotel, Sir Henry se da cuenta de que le han robado otra bota, esta vez una vieja, y que ha reaparecido la otra bota perdida. Cuando hablan sobre el hombre del coche, el doctor Mortimer dice que Barrymore, el siervo de Baskerville Hall, tiene barba, y envían un telegrama para conocer su paradero. También hablan sobre la herencia, que es una cantidad considerable y el siguiente heredero es James Desmond, un hombre mayor con poco interés en la riqueza.
Al final de la reunión, se decide que como Holmes está ocupado en Londres con otros casos, Watson acompañará a Sir Henry a la Mansión Baskerville (Baskerville Hall) y le informará desde allí en detalle. Esa noche, reciben telegramas de Cartwright (que no pudo encontrar el periódico) y desde Baskerville Hall (donde, al parecer, se encuentra Barrymore), lo que pone fin a esas pistas. Además, los visita John Clayton, el encargado del coche del hombre con barba, que cuenta que el cliente dijo ser el detective Holmes, lo cual sorprende y divierte a Holmes.
El doctor Mortimer, Watson y Sir Henry se instalan fuera de Baskerville Hall al día siguiente. El baronet está emocionado de ver el lugar, y su relación con el sitio es clara, pero el buen humor desaparece pronto. Los soldados están desplegados en la zona, buscando al prófugo Selden, un lunático asesino. Barrymore y su esposa quieren apartarse de la zona tan pronto como sea posible, y la mansión es un lugar sombrío. Watson tiene dificultad para dormir esa noche, y oye a una mujer llorando, aunque a la mañana siguiente Barrymore desmiente que su esposa haya llorado
Watson habla con el jefe de correos y descubre que el telegrama no fue entregado en manos de Barrymore, por lo que se reconsidera esta pista. En su camino de vuelta, Watson se reúne con Stapleton, un naturalista familiarizado con el páramo, a pesar de que sólo ha estado en la zona durante dos años. Ambos oyen un sonido que los campesinos atribuyen al perro, pero Stapleton dice que es el grito de un avetoro, o posiblemente el desplazamiento de la turba. Luego, cuando Stapleton se distrae, Miss Stapleton se acerca a Watson. Lo confunde con Sir Henry y le aconseja que abandone urgentemente la zona, pero los interrumpe el regreso del hermano, Stapleton. Los tres caminan a la casa de los Stapleton, y durante la charla, Watson se entera de que Stapleton enseñaba en una escuela. Aunque lo invitan al almuerzo y a dar un vistazo a las colecciones de Stapleton, Watson regresa a Baskerville Hall. Antes de que llegue, Miss Stapleton lo alcanza e insiste en que debe abandonar el lugar.
Sir Henry se enamora de ella, pese las intrusiones de su hermano. Watson se reúne con otro vecino, el señor Frankland, un inofensivo hombre cuyo principal pasatiempo se centra en los pleitos judiciales. Barrymore se encuentra cada vez más como sospechoso, cuando Watson lo ve entrar en una habitación vacía llevando una vela, colocarla junto a la ventana, y luego salir de la casa. Consciente de que la única vista desde la ventana es la del páramo, Watson y Sir Henry están decididos a averiguar lo que está sucediendo.
Mientras tanto, durante el día, Sir Henry pasea con la Srta. Stapleton hasta que su hermano los alcanza y le grita airadamente. Más tarde explica al decepcionado baronet que no era personal, que era sólo el miedo de perder a su única compañía con tanta rapidez. Para mostrar que no hay resentimiento, invita a Sir Henry a cenar con él y su hermana el viernes.
Sir Henry sorprende a Watson y juntos siguen a Barrymore por la noche. Lo sorprenden en la habitación con la vela. Él se niega a confesar, ya que no es su secreto sino de la Sra. Barrymore. Ella aparece y les dice que Selden es su hermano y la vela es una señal para enviarle alimentos. Cuando la pareja vuelve a su habitación, Sir Henry y Watson van a perseguir al criminal, a pesar del mal tiempo y del aterrador sonido del perro. Encuentran a Selden con otra vela, pero no logran capturarlo. Watson ve la figura de un hombre en la lejanía, pero él también se escabulle.
Barrymore se enoja cuando descubre que trataron de capturar a Selden, pero cuando se llega a un plan para hacer que Selden salga del país rumbo a Sudamérica, él está dispuesto a devolverles el favor: les informa acerca de una carta casi calcinada que cita a Sir Charles el día en que falleció, firmada con las iniciales L. L. Al día siguiente, el doctor Mortimer dice a Watson que podría ser de Laura Lyons, la hija de Frankland, que vive en Coombe Tracey. Cuando Watson va a hablar con ella, admite haber escrito la carta después de que Stapleton haya dicho a Sir Charles que estaría dispuesto a ayudarla, pero dice que ella no acudió a la cita.
Frankland acaba de ganar dos casos e invita a Watson, ya que estaba pasando junto a su casa, para celebrarlo con él. Le hace saber que probablemente había descubierto el paradero de Selden, ya que habría visto a posibles cómplices suyos atravesar el páramo para ayudarlo, y Frankland, sin darse cuenta, le confirma, cuando le muestra a Watson a través de su telescopio la figura de un muchacho que seguramente transportaba alimentos. Pero Watson sabe que no es así, ya que quienes daban alimentos a Selden eran los Barrymore, los cuales ya habían dejado de hacerlo. Watson sale de la casa y va en esa dirección. Encuentra la choza donde el desconocido se ha estado guareciendo: entra, halla una de sus propias cartas informando de sus actividades, y espera al desconocido.
Holmes resulta ser el hombre misterioso que había visto contra la luna, y mantenía su ubicación en secreto a fin de que Watson no cayera en la tentación de pedirle ayuda y por lo que sería capaz de aparecer en la escena en el momento crítico. Los informes de Watson han sido de mucha ayuda para él, y entonces le cuenta a su amigo algunos de los datos que ha descubierto: Stapleton está en realidad casado con la mujer que se hace pasar por Miss Stapleton, y también que Laura Lyon se había casado con un canalla que le causó muchos problemas y seguía las instrucciones de Stapleton para obtener su cooperación. Mientras conversaban para descubrir el misterio, oyen el grito de un hombre perseguido por el perro.
Ambos corren y ven a Sir Henry muerto, pero luego descubren que en realidad era Selden, vestido con ropa vieja del baronet (que le había dado Barrymore). A continuación aparece Stapleton, y mientras él se excusa por su presencia, Holmes simula estar a punto de regresar a Londres.
Holmes y Watson regresan a Baskerville Hall donde, durante la cena, el detective se queda mirando el retrato de Hugo Baskerville y se da cuenta del gran parecido entre él y Stapleton. Llama a Watson después de la cena, tapa el cabello del personaje del cuadro con el brazo y muestra solo la cara para revelar nada menos que la de Jack Stapleton. Ello proporciona el motivo del crimen —con Sir Henry desaparecido, Stapleton podía reclamar la herencia—. Cuando vuelven a casa de la señora Lyons, consiguen que admita el papel de Stapleton en la preparación de la carta, y después van a informar al Inspector Lestrade en la comisaría de policía, a quien Holmes ha avisado mediante un telegrama.
Bajo la amenaza del avance de la tormenta, Watson, Holmes y Lestrade esperan en los alrededores de la casa Merripit, donde Sir Henry ha cenado. Cuando el baronet sale a través del páramo, el perro es rápidamente soltado. Realmente es una bestia terrible, pero Holmes y Watson logran disparar antes de que pueda dañar gravemente a Sir Henry, y descubren que su apariencia infernal se debe al fósforo. Hallan a la golpeada señora Stapleton atada y amordazada en el dormitorio, y tras liberarla, los informa del escondite de Stapleton en la ciénaga de Gran Grimpen. Cuando lo buscan al día siguiente, no son capaces de encontrarlo, ya que ha sido tragado por la ciénaga. Holmes y Watson sólo son capaces de encontrar y recuperar la bota de Sir Henry, utilizada por Barrymore para dar el olor de Sir Henry al perro.
Epílogo
Un epílogo entre Holmes y Watson cuenta que Stapleton es un hijo de Rodger Baskerville, el hermano menor de Sir Charles y con el mismo nombre que su padre. Aunque todo el mundo creía que Rodger había muerto soltero, el hecho era que se había casado y tenía un hijo. John Rodger Baskerville hijo, después de malversar fondos públicos en América del Sur, tomó el nombre de Jack Stapleton y huyó a Inglaterra, donde utilizó el dinero para financiar una escuela de Yorkshire. Desafortunadamente para Stapleton, el tutor que Stapleton había contratado murió de tuberculosis, y después de que una epidemia matara a tres alumnos de la escuela, ésta pasó de tener de buena reputación a considerarse infame y tuvo que ser cerrada. Stapleton entonces huyó con su esposa a Dartmoor. Al parecer, sobrevivió mediante el robo, implicándose en cuatro atracos a mano armada con grandes tiroteos, una página que le había sorprendido.
Después de haber descubierto la historia del perro, decidió matar a los Baskerville restantes para poder quedarse con la herencia, al ser el último de la familia, aunque no tenía ningún interés en las tierras y simplemente quería el dinero de herencia. Él compró el perro y lo escondió en el fango, sin que nadie se enterase.
La noche de su muerte, Sir Charles había estado esperando a Laura Lyons. La ceniza de cigarrillo en el lugar ("la ceniza había caído dos veces de su cigarro") mostró que había estado esperando durante algún tiempo. Sin embargo, se encontró con el perro, que había sido entrenado por Stapleton y cubierto de fósforo, para que atacara a Sir Charles. Sir Charles salió corriendo para salvar su vida, pero le dio el fatal ataque al corazón que lo mató. Dado que los perros no comen o muerden los cuerpos muertos, el perro dejó intacto el cadáver.
Stapleton siguió a Sir Henry en Londres, y también le robó una bota nueva, pero más tarde la devolvió, ya que no tenía el olor de Sir Henry, y le robó entonces una bota vieja. El perro persiguió a Selden porque llevaba ropa que había pertenecido a Sir Henry.
La noche en que el perro atacó a Sir Henry, la esposa de Stapleton no tenía ninguna intención de seguir con el plan, por lo que su abusivo marido la golpeó y ató a un poste para evitar que le advirtiera.
En palabras de Holmes: "ha sido durante años un hombre desesperado y peligroso". Su único rasgo que no podía controlar era su afición por la entomología; de hecho, el segundo piso de su casa lo había convertido en un museo de insectos.
Holmes dijo que le parecía que la muerte de sir Charles fue en vano y no fue culpa de Stapleton sino que de Barrymore.
