Ernesto “Che” Guevara, un estudiante de medicina argentino de veintitrés años, decide emprender, junto a su amigo médico Alberto Granado, un viaje por América Latina hasta Norteamérica en motocicleta.
Tras despedirse, no sin dificultad, de su novia Chichina, Guevara no tarda en respirar con alegría la aventura del viaje: siente que está destinado al nomadismo y la libertad. La primera parte del viaje es por el sur de la Argentina, donde los jóvenes conocen personas que los hospedan y alimentan. Guevara sufre en un momento de una gripe, pero se recupera.
Después, Granado y Guevara se dirigen a Chile. Allí se convierten en celebridades locales por su condición de “expertos” en leprología. Un artículo sobre ellos en un diario les asegura muchas veces alojamiento y comida. Por otro lado, desafortunadamente la motocicleta se descompone y deben abandonarla y continuar su viaje a pie o a merced de quienes quieran conducirlos.
En Chile, los jóvenes combaten un incendio junto a un cuerpo de bomberos, recorren las calles de la ciudad de Valparaíso, juegan al fútbol e intentan, sin éxito, llegar a Isla de Pascua. Guevara atiende a una pobre mujer enferma y reflexiona sobre las condiciones económicas y sanitarias del proletariado. En sus últimas semanas en Chile, los jóvenes visitan minas de cobre de compañías extranjeras, donde los trabajadores son sometidos a condiciones insalubres.
Guevara y Alberto pasan por Bolivia y llegan a Perú. En ambos lugares, a Guevara lo sorprenden las brutales consecuencias del colonialismo, como la discriminación y pobreza a la que sigue sometida la población originaria. Cuzco es un punto culminante en este viaje, y Guevara escribe sobre la apasionante civilización precolonial y sobre cuán multifacética es la ciudad. Machu Picchu y Huayna Picchu también los fascinan, así como la fusión de la arquitectura, la cultura y la vestimenta nativa y española.
Después de un par de semanas y dificultosos viajes, Guevara y Alberto se trasladan a Lima. Allí, los hombres exploran museos, se encuentran con otros leprólogos, viajan en bote a la colonia de leprosos de San Pablo, visitan a una tribu Yaguas y toman una balsa hasta Colombia.
Guevara y Alberto se separan después de llegar a Venezuela, ya que Alberto acepta un trabajo en Caracas y Guevara sigue viaje hasta Norteamérica, desde donde regresará a Buenos Aires.
Ernesto concluye el relato de su viaje afirmando su compromiso en la lucha contra el imperialismo y su decisión de sacrificarse por la revolución cuando llegue el momento.
