Puede hacerse una asociación con pasajes de la Biblia y la tradición católica, como su evolución desde la creación (Génesis) hasta la restauración (Apocalipsis). Se hace referencia por la similitud del relato a hechos como la Asunción de la Virgen María por la elevación de Remedios la bella,[26] al Éxodo a través de la travesía realizada por las familias fundadoras desde la Guajira por la sierra hasta llegar a la ciénaga, al Diluvio universal a través de las lluvias que asedian a Macondo durante casi cinco años, a las plagas cuando la población sufre de insomnio y de amnesia y al pecado original con el castigo temido por el incesto.
Hay múltiples muestras del catolicismo romano en la obra, en personajes como Fernanda y su padre, la "misa mayor" en que esta convirtió el comer donde los Buendía, el San José de yeso repleto de monedas de oro, o como cuando el padre Nicanor Reyna llega a Macondo a oficiar la boda entre Aureliano Buendía y Remedios Moscote y encuentra que el pueblo vive en pecado, sujeto a la ley natural, sin bautizar a los hijos ni santificar las fiestas, y decide quedarse para evangelizarlo. Es entonces cuando se construye la iglesia del pueblo, atrayendo fieles con la exhibición de la levitación que lograba tomando chocolate.
