La casa de los espíritus, primera novela de Isabel Allende, narra las vivencias de cuatro generaciones de una familia y la forma en la que esta se ve afectada por las transformaciones que vive Chile, el país donde se desarrolla la obra.
La historia se inicia con una remembranza del diario de la niña Clara del Valle en un Jueves Santo, seguido por un comentario en una misa de mediodía en la capital de un país desconocido de Sudamérica. El escandaloso incidente en la iglesia establece el tono del resto de la novela. Clara seguiría escribiendo en su diario (al que ella se refería como "cuadernos de escribir la vida") hasta su muerte.
Esteban Trueba es un humilde ciudadano que parte rumbo a las minas para ganar suficiente dinero como para poder casarse con su amada, Rosa del Valle, una hermosa mujer con pelo verde. Durante su ausencia, Rosa muere envenenada por equivocación: los del partido político rivales a Severo del Valle, su padre, lo querían asesinar a él para que no fuese elegido. Esteban es de carácter fuerte y, constantemente, padece ataques de ira, ansiedad y violencia. Sufre mucho cuando Rosa muere, por lo que decide ir a reconstruir completamente Las Tres Marías, una vieja hacienda abandonada por su padre para olvidarse de su amada y hacerse rico. Diez años más tarde, ha conseguido reconstruir toda la finca y, a pesar de que ha mejorado enormemente las condiciones de vida de los empleados, su trato despótico y sus constantes abusos despiertan el silencioso resentimiento de más de un trabajador.
Poco después se entera de la próxima muerte de su madre (a quien no tenía mucho en estima) y, al volver a la capital, se encuentra con la familia Del Valle y acaba casándose con Clara, la hermana menor de Rosa, a inicios de 1919. Clara posee habilidades sobrenaturales, tales como la capacidad de predecir el futuro, de hablar con los muertos, y la telequinesis. Su padre, Severo del Valle, pierde parte de su fortuna por no hacer caso a Clara, que le advirtió (así como predijo la muerte de su hermana, entre otras cosas) que su socio le traicionaría para hacerse rico e irse al Caribe.
Clara y Esteban tienen tres hijos: la primogénita Blanca (1919) y los dos mellizos Jaime y Nicolás (1924). Blanca se enamora desde su infancia de un campesino rebelde llamado Pedro Tercero, que conoce en Las Tres Marías. Justo antes de que naciesen los mellizos, los abuelos de Blanca mueren en un accidente de tráfico —les fallan los frenos— en el que la madre pierde la cabeza que más tarde encontrará Clara y esconderá en el sótano.
Esteban Trueba finalmente se convierte en un exitoso hombre de negocios, y se dedica a la política hasta convertirse en un prominente senador del partido Conservador. Un día, en medio de un ataque de cólera, golpea a Clara, que pierde varios dientes. Aunque nunca se separaron oficialmente, e incluso vivieron en la misma casa durante muchos años, ella no volvió a dirigirle la palabra. Nicolás se embarca en una serie de negocios fracasados, y termina por dedicarse a una vida espiritual, fuera del país. Jaime, por otro lado, dedica su vida a la medicina; se convierte en un hombre sumamente misericordioso, capaz de sufrir duras penas por el beneficio del otro. Blanca mantiene encuentros furtivos con Pedro Tercero, y al tiempo queda embarazada. Al descubrirlos, Esteban Trueba la obliga a casarse con un hombre francés, matrimonio del cual escapa al poco tiempo, para volver a su casa en la capital.
Blanca da a luz a Alba. La niña hereda el pelo verde de su tía abuela Rosa, y, según Clara, su futuro se perfila como uno muy bueno. Blanca continúa con sus encuentros secretos con Pedro Tercero, que ahora es un famoso cantante de la clase obrera; y Jaime se hace secretamente amigo tanto de Pedro Tercero, como del candidato a la presidencia del partido socialista. Por este tiempo, Clara muere. Cuando Alba ingresa en la universidad, conoce a Miguel, un líder estudiantil de izquierda del que se enamora. Finalmente, luego de varios intentos, el candidato del partido socialista gana la presidencia. La hacienda Las Tres Marías es expropiada a través de la reforma agraria, lo cual genera un episodio especialmente violento por parte del senador Esteban Trueba. Pedro Tercero pasa a ocupar un cargo público en la nueva administración.
Pocos años después, apoyado por el partido conservador, la burguesía nacional, y el gobierno de los Estados Unidos, ocurre un golpe de Estado militar. Al momento de la toma del palacio presidencial, Jaime se encontraba con el presidente. Es fusilado, y su familia se entera semanas después. Los militares ocupan el poder, liderados por un ambicioso general de «augustos bigotes». Esteban Trueba, que al principio estaba extasiado con la caída de los socialistas, lentamente se da cuenta de que los militares no piensan devolver el poder a los civiles, y que la represión que ejercen ha salido de control. Miguel y Pedro Tercero pasan a ser perseguidos, y a vivir en la clandestinidad. Alba alberga secretamente a perseguidos en su casa, ayudándolos a conseguir asilo político o a salir del país. Blanca consigue esconder a Pedro Tercero en su casa, se lo confiesa a su padre, y este los envía asilados a Canadá. Alba es descubierta por la policía política. La secuestran, la torturan terriblemente por semanas, la violan, y la recluyen a confinamiento solitario. A través de contactos, Esteban Trueba logra sacar a su nieta del encierro. Poco después, muere de viejo.
Alba encuentra los cuadernos de escribir la vida de su abuela Clara, y escribe la historia de su familia.
La obra contiene elementos de roman à clef, en la que el personaje del Poeta sería Pablo Neruda, y el tío segundo de la autora, Salvador Allende, sería el presidente.
