El libro comienza presentando al impulsor de la mayoría de las aventuras que tienen lugar a lo largo de la novela, Dean Moriarty, pseudónimo de Neal Cassady, quien fuera el alocado «hipster» que se convirtió en héroe de todos los beats. El narrador es Sal Paradise, alter ego de Kerouac, fascinado por su ecléctico grupo de amigos, por el jazz, por los paisajes de Norteamérica y por las mujeres. En el primer párrafo de la novela se puede leer lo siguiente: "Con la aparición de Dean Moriarty comenzó la parte de mi vida que podría llamarse mi vida en la carretera". En este inicio, Moriarty ya es presentado como el instigador e inspirador de muchos de los viajes de Sal.
La ciudad de Nueva York es el punto de partida de la aventura, donde poco antes de la llegada de Moriarty, Kerouac/Paradise conocería a Carlo Marx (sobrenombre de Allen Ginsberg), quien pronto se convertiría en su mejor amigo en la ciudad. Sal define a Dean como "el estafador santo de mente brillante" y a Carlo como "el estafador poético y doloroso de mente oscura". Carlo y Dean hablan de sus experiencias con sus amigos por todo el país y Sal se queda fascinado con ellos y con otros que irá conociendo más tarde en sus viajes. San Francisco, en California, será la meca inicial de los viajes. La ciudad de Denver, en el estado de Colorado, será el baricentro de la saga que oscila entre Nueva York, San Francisco y Ciudad de México
