En 1893, dos buscadores, Henry y Bill, tras un largo viaje en busca de oro en la gélida taiga canadiense, intentan volver a casa en un trineo de perros. Los dos se encuentran en una situación desesperada cuando son atacados por unos lobos. Entre los lobos, se encuentra a Kiche, medio lobo, medio perro. Bill y cuatro perros son asesinados y devorados por los lobos, mientras que Henry es rescatado rápidamente por otra expedición.
Dentro del grupo de lobos que había liderado el asalto, estalla entonces una pelea entre los machos por el cortejo de Kiche. El ganador es Guercio, un lobo ciego de un ojo por las innumerables peleas, que se convierte en la pareja de Kiche. Kiche da a luz a seis cachorros, pero sólo uno de ellos sobrevive a las condiciones climáticas adversas, Colmillo Blanco.
La loba, durante una de sus exploraciones, se encuentra desgraciadamente con una partida de cinco indios, dirigidos por Castor Gris, que se apodera tanto de la loba como de su madre. Castor Gris le da el nombre de Colmillo Blanco, porque el pequeño tiene los colmillos muy blancos, cuando los animales suelen tenerlos amarillos por haber mutilado a sus presas. Entonces se vuelve útil para el trabajo en los bosques de Alaska por los indios. Kiche, en cambio, se vende y desaparece de la novela.
Colmillo Blanco pasa una infancia muy dura: maltratado por los perros del campamento indio (y en particular por el líder del trineo, Lip-Lip, un husky). Más tarde, Castor Gris lleva a Colmillo Blanco a Fort Yukon, para venderlo a uno de los buscadores, Smith el Guapo. El hombre convierte a Colmillo Blanco en un perro de pelea, que gana todos sus combates, hasta que un poderoso bulldog, llamado Cherokee, intenta matarlo. Un hombre, Weedon Scott, un acaudalado comerciante e inspector de minas de California, interviene en su defensa. Amenazando con exponer los turbios negocios de Smith el Guapo, salva a Colmillo Blanco de una muerte segura.
Scott hace todo lo posible por re-entrenarlo para que disminuya su agresividad e incluso decide llevarlo a California, en un clima muy poco habitual para los lobos de Alaska. Aquí Colmillo Blanco aprende a vivir en la ciudad y las reglas de la finca del juez Scott, padre de Weedon. En este punto, se convierte en un perfecto perro guardián y consigue convivir pacientemente con los perros de la casa, la perra pastora Collie, que se aparea con él, y el galgo Dick.
En el final, Colmillo Blanco consigue salvar la vida del padre de Weedon, un ex juez jubilado, de un peligroso asesino, Jim Hall, al que éste había condenado en el último periodo de su empleo. El hombre, que se ha escapado de la cárcel, intenta matar al padre de Weedon, pero en su defensa llega Colmillo Blanco, que, sin embargo, resulta gravemente herido por tres disparos. Colmillo Blanco consigue recuperarse y se alegra de que su querido Collie haya dado a luz a seis cachorros.
