En 1782 Blake conoció a John Flaxman, que llegaría a ser su patrón, y a la que sería su esposa, Catherine Boucher. Blake había propuesto matrimonio a otra mujer y esta lo había rechazado. Tras contarle a Catherine y su familia la historia, ante la compasión mostrada por esta, Blake declaró que la amaba. Se casaron el 18 de agosto de 1782 en la iglesia de St. Mary, Battersea. Catherine era por entonces analfabeta, y firmó con una x su contrato marital. Más adelante Blake le enseñó a leer y escribir, así como a realizar grabados. Durante su vida, Catherine fue una inestimable ayuda para Blake, ayudando a imprimir sus trabajos iluminados y manteniendo su alegría estable tras numerosas desgracias. Su matrimonio, aunque sin hijos, continuó fiel y afectuoso durante el resto de la vida de Blake.
George Cumberland, uno de los fundadores de la National Gallery, llegó a ser un admirador del trabajo de Blake. La primera colección de poemas de Blake, Poetical Sketches, se publicó durante 1783. Después de la muerte de su padre, William y su hermano Robert abrieron una imprenta (1784) y comenzaron a trabajar con el editor radical Joseph Johnson. En la casa de Johnson, Blake conoció a algunos de los principales intelectuales disidentes de su época de Inglaterra, como el científico Joseph Priestley, el filósofo Richard Price, el pintor Johann Heinrich Füssli, que sería más tarde amigo suyo, la escritora y feminista Mary Wollstonecraft y el revolucionario americano Thomas Paine. Blake, al igual que William Wordsworth o William Godwin, tenía puestas grandes esperanzas en las revoluciones francesa y americana; de hecho, acostumbraba a llevar una gorra roja como señal de solidaridad con los revolucionarios franceses. Sin embargo, sus esperanzas se vieron truncadas con Maximilien Robespierre y el Reinado del Terror durante la Revolución francesa [cita requerida].
Mary Wollstonecraft llegó a ser amiga íntima de Blake, que ilustró su Original Stories from Real Life (1788). Al parecer, tenían visiones similares sobre la igualdad de sexos y la institución del matrimonio. En Visions of the Daughters of Albion de 1793 Blake condenó la absurda crueldad de la castidad y el matrimonio sin amor y defendió el derecho de la mujer a su completa autorrealización.
En 1788, Blake comenzó a experimentar la técnica del aguafuerte, método usado para ilustrar la mayoría de sus libros de poemas. Este proceso se denomina también impresión iluminada y su producto se llama libros iluminados o impresiones iluminadas. La impresión iluminada implicaba escribir el texto de los poemas en planchas de cobre con plumas y cepillos, usando un medio resistente al ácido. Las ilustraciones podían aparecer junto al texto, como en los manuscritos iluminados medievales. Luego bañaba las placas en ácido para disolver el cobre no tratado y dejar únicamente el diseño. Las páginas impresas con estas placas tenían que ser recoloreadas a mano con pinturas al agua y después se cosían para formar un volumen. Blake utilizó esta técnica en cuatro de sus trabajos: Canciones de Inocencia y de Experiencia, The Book of Thel, El matrimonio del cielo y el infierno y Jerusalén.
