La novela da inicio con el relato del personaje principal, Juan Preciado, quien le prometió a su madre en su lecho de muerte que regresaría a Comala para reclamar a su padre, Pedro Páramo, lo que en su momento no les dio. Preciado, cuyo nombre no conocemos hasta avanzada la novela, sugiere que no tenía intenciones de cumplir esta promesa hasta que comienza a tener sueños e ilusiones que finalmente lo inducen a viajar.
Su narración está fragmentada y se ve mezclada con diálogos de su recientemente difunta madre, Dolores Preciado. También se ve interrumpida y reemplazada por una línea narrativa en primera persona que aparentemente es de Pedro Páramo.
Preciado se encuentra con varias personas en Comala, a quienes, en determinado momento, comienza a percibir como muertas. Al acabar el primer tercio de la novela, la narración de Preciado se detiene y empieza el monólogo interior de Pedro Páramo como narrador omnisciente. La mayoría de los personajes en la narración de Juan Preciado (Dolores Preciado, Eduviges Dyada, Abundio Martínez, Susana San Juan y Damiana Cisneros) están presentes en esa narración omnisciente, pero con perfil mucho menos subjetivo. Las dos narrativas mayores que compiten, dan versiones descriptivas diferentes de Comala. Sin embargo, es la narración omnisciente la que describe a Pedro Páramo y da detalles de su vida, desde la idealización juvenil hacia Susana San Juan, su encumbramiento, sus abusos tiránicos, su condición de mujeriego, hasta su muerte. Aunque la condición destacable de su personalidad es la crueldad, Pedro Páramo es también mostrado como un padre que adoraba a su hijo, nacido fuera del matrimonio, Miguel Páramo, pero igual criado por él en su hogar. También como un astuto jefe que sabe cómo manejar a sus mercenarios, que de otro modo hubiesen arrasado a Comala.
Mientras que la brocha descriptiva de Juan Preciado se presenta en forma más o menos lineal, la de Pedro Páramo aparece en desorden e insertada por fragmentos en la de aquel.
La novela es posible de ser interpretada como una expresión literaria de las sociedades latinoamericanas abigarradas, siguiendo el concepto propuesto por René Zavaleta Mercado[15]
En contra de la opinión generalizada de situar a Pedro Páramo dentro del grupo de novelas que abordan la Revolución mexicana, el mismo Rulfo, en entrevista con Máximo Simpson, la ubicó dentro de los libros con temática humana:
«El amor hacia Susana San Juan era lo único limpio en aquella existencia tan trafagueada. Susana pesaba más en su conciencia que sus crímenes, los cuales sólo habían sido un instrumento para alcanzar el poder. Susana San Juan era el único símbolo de redención que le quedaba, la única forma tangible y hermosa por la cual hizo tantas atrocidades. Ella significaba su perdón, así que al perderla se sintió el más desventurado de los seres humanos. ¿O no cree usted que para algunas personas ciertas mujeres son como un trasunto del cielo, y quizá hasta el cielo mismo?».[16]
